Интерпретация активного

Методология медицинских исследований BMC, том 23, номер статьи: 149 (2023) Цитировать эту статью

749 Доступов

9 Альтметрика

Подробности о метриках

Испытания с активным контролем, в которых экспериментальное лечение сравнивается с общепринятым лечением, проводятся, когда включение контрольной группы плацебо считается неэтичным. Для результатов по времени до события основной оценкой обычно является коэффициент частоты или тесно связанный коэффициент риска, сравнивающий экспериментальную группу с контрольной группой. В этой статье мы описываем основные проблемы интерпретации этой оценки, используя примеры из испытаний вакцины против COVID-19 и испытаний доконтактной профилактики ВИЧ. В частности, когда контрольное лечение высокоэффективно, соотношение показателей может указывать на то, что экспериментальное лечение явно статистически хуже, даже если оно целесообразно с точки зрения общественного здравоохранения. Мы утверждаем, что крайне важно учитывать предотвращенные события, а также наблюдаемые события при интерпретации исследований с активным контролем. Предлагается и иллюстрируется альтернативный показатель, включающий эту информацию, — коэффициент предотвращенных событий. Его интерпретация проста и концептуально привлекательна, а именно: доля событий, которые можно было бы предотвратить с помощью экспериментального лечения, а не контрольного лечения. Коэффициент предотвращенных событий не может быть непосредственно оценен на основе исследования с активным контролем и требует дополнительных предположений либо о: (а) частоте встречаемости, которая наблюдалась бы в гипотетической группе плацебо (контрфактическая частота), либо (б) об эффективности контрольное лечение (по сравнению с отсутствием лечения), которое относилось к исследованию с активным контролем. Хотя оценка этих параметров не является простой задачей, ее необходимо попытаться сделать, чтобы сделать рациональные выводы. На сегодняшний день этот метод применяется только в рамках исследований по профилактике ВИЧ, но имеет более широкое применение для испытаний лечения и других областей заболеваний.

Отчеты экспертной оценки

Испытания с активным контролем, в которых экспериментальное лечение сравнивается с общепринятым лечением, проводятся, когда включение контрольной группы плацебо считается неэтичным [1]. Для исходов времени до события первичной оценкой обычно является отношение частоты или тесно связанное отношение рисков [2,3,4,5]. Здесь мы представляем примеры, которые демонстрируют, что эта оценка может вводить в заблуждение с клинической точки зрения, и подчеркиваем важность учета предотвращенных событий, а также наблюдаемых событий [6]. Мы предлагаем альтернативную метрику, которая включает количество предотвращенных событий, тем самым избегая ограничений коэффициента. Мы представляем проблему с помощью гипотетического испытания вакцины против COVID-19 с активным контролем.

Было обнаружено, что первая лицензированная вакцина против COVID-19, BNT162b2 (BioNTech/Pfizer), снижает заболеваемость COVID-19 примерно на 95% [7]. Представьте себе, что мы хотели оценить клиническую эффективность новой вакцины против COVID-19 вскоре после лицензирования BNT162b2. Учитывая такую ​​высокую клиническую эффективность, мы проводим крупное исследование с активным контролем с продолжительностью наблюдения 10 000 человеко-лет на группу, используя BNT162b2 в качестве сравнения (таблица 1). В этом исследовании мы наблюдаем 20 случаев COVID-19 в группе BNT162b2 и 80 случаев в группе экспериментальной вакцины. Коэффициент заболеваемости очень высок (4,00, 95% ДИ 2,42–6,90) – на первый взгляд это говорит о том, что экспериментальная вакцина заметно уступает BNT162b2, что является серьезным аргументом против ее лицензирования.

Сейчас мы рассматриваем другую точку зрения. 95%-ная эффективность BNT162b2 указывает на то, что в каждой группе было бы 400 (= 20/(1–0,95)) инфекций в каждой группе, если бы ни один из участников исследования не был вакцинирован. Поскольку в экспериментальной группе произошло 80 случаев COVID-19, это означает, что экспериментальная вакцина предотвратила 320 случаев и что ее эффективность составила 80% (= 320/400). Эффективность в 80% значительно превышает целевой показатель в 50%, установленный Всемирной организацией здравоохранения и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лицензирования вакцин против COVID-19 [8, 9]. По совпадению, 80% — это приблизительная эффективность вирусно-векторной вакцины ChAdOx1 (при условии, что интервал первичной ревакцинации составляет ≥ 12 недель), которая значительно дешевле, чем мРНК-вакцины, и имеет менее строгие требования к холодовой цепи [10]. Таким образом, если бы ChAdOx1 оценивали против BNT162b2 в исследовании с активным контролем, использование соотношения скоростей могло бы привести к необоснованному отказу от жизнеспособного варианта вакцины в условиях ограниченных ресурсов. Действительно, в 2021 году ChAdOx1 спас больше жизней во всем мире, чем любая другая вакцина против COVID-19 [11]. Альтернативным и более значимым показателем, чем коэффициент заболеваемости, является эффективность экспериментальной вакцины по сравнению с контрольной вакциной («относительная эффективность»), т.е. 80/95 = 0,842. Мы вернемся к этой метрике в разделе «Математические формулы и альтернативные подходы к оценке коэффициента предотвращенных событий».